VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

I. ĐẠI CƯƠNG

1.1 Định nghĩa

– Viêm khớp dạng thấp là một bệnh mãn tính chưa rõ nguyên nhân, được coi là bệnh tự miễn quan trọng thứ 2 trong nhóm các bệnh tự miễn ở người lớn (sau lupus ban đỏ hệ thống) và là bệnh quan trọng nhất trong nhóm bệnh thấp khớp

– Biểu hiện đặc trưng của bệnh là hiện tượng viêm màng hoạt dịch ăn mòn ở các khớp ngoại biên đối xứng.

– Diễn tiến kéo dài, tiến triển từng đợt, có xu hướng tăng dần , làm tổn thương sụn khớp, ăn mòn xương gây biến dạng khớp, dính khớp và mất chức năng hoạt động của khớp

1.2 Nguyên nhân: chưa rõ nhưng có liên quan đến:

– Nhiễm khuẩn : Mycobacteria, Mycoplasma, vi khuẩn đường ruột, virus (Retrovirus, Epstein_Barr virus …)

– Rối loạn nội tiết

– Rối loạn hệ thống miễn dịch (RF, antiCCP)

– Yếu tố di truyền (HLA_DR4)

– Các yếu tố thuận lợi phát sinh bệnh là :

• Chấn thương, mổ xẻ

• Stress, sang chấn tâm lý

• Bất thường về dinh dưỡng và chế độ ăn uống.

II. ĐÁNH GIÁ BỆNH NHÂN

2.1 Lâm sàng

• Các triệu chứng liên quan đến hiện tượng viêm màng hoạt dịch (có thể hồi phục )

+ Cứng khớp buổi sáng rõ và kéo dài hơn 1 giờ.

+ Sưng nóng đỏ đau các khớp, có tính chất đối xứng, sưng phần mu hơn lòng bàn tay, sưng đau hạn chế vận động, các ngón tay có hình thoi nhất là các ngón 2 – 3-. 4 . Các khớp thường bị ảnh hưởng là : liên đốt ngón gần bàn tay, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, cổ chân và gối.

• Các triệu chứng liên quan đến tổn thương cấu trúc ( thường xuất hiện trễ vào năm thứ 2 của bệnh và không hồi phục )

+ Đau tăng không giảm khi điều trị kháng viêm tích cực + Các khớp viêm diễn tiến đến biến dạng khớp:bàn ngón tay dính (biến dạng ở tư thế hơi co và lệch về phía xương trụ ), co rút cơ, gân , bán trật khớp, lệch trục khớp ở ngón tay ( ngón tay cổ thiên nga, Boutonnier), khớp gối dính ở tư thế 1/2 co.

+ Khớp cử động có tiếng lạo xạo do va chạm các mặt khớp với nhau

• Triệu chứng ngoài khớp

Toàn thân :

+ Sốt nhẹ mệt mỏi, ăn ngủ kém, gầy sút, da niêm nhạt Da :

+ Hạt dưới da ( nốt thấp ) là những hạt nổi lên khỏi mặt da, chắc, không đau, không di động vì dính vào nền xương ở dưới, kích thước từ 5 – 20 mm. Vị trí hay gặp : trên xương trụ gần khớp khuỷu, trên xương chày gần khớp gối. Số lương từ 1 cho đến vài hạt.

+ Da khô teo, nhất là ở các chi

Viêm mạch máu:

+ Gan bàn tay, bàn chân dãn mạch đỏ hồng.

+ Ban xuất huyết ở đầu chi, quang móng, lòng bàn tay.

+ Rối loạn dinh dưỡng và vận mạch, có thể gây loét vô khuẩn ở chi.

Cơ- gân – dây chằng – bao khớp:

+ Teo cơ rõ rệt ở vùng quanh khớp tổn thương : cơ liên đốt, cơ đùi, cẳng chân.

Teo cơ là hậu quả do không vận động + Viêm gân : thường gặp là gân gót Achille

+ Dây chằng : thường là viêm co kéo hiếm gặp dãn đây chằng gây lỏng lẽo khớp

Nội tạng : hiếm gặp

+ Tim : viêm màng ngoài tim, viêm động mạch chủ + Phổi : viêm màng phổi, xơ phổi, nốt thấp trong nhu mô phổi

+ Thận : protein niệu

Mắt

+ Viêm mống mất

+ Viêm giác mạc

Huyết học

+ Thiếu máu nhược sắt, hồng cầu nhỏ không đáp ứng với điều trị Fe, acid folic, Vitamin Bi2

2.2 Cận lâm sàng

– Xét nghiệm thường qui

• Công thức máu : hồng cầu giảm ( 20% trường hợp ), bạch cầu tăng ( đa số là esinophiles )

• Tộc độ lắng máu : tặng trong đa số các trường hợp, biểu hiện tình trạng viêm.

Xét nghiệm này đùng để theo dõi và đánh giá đáp ứng điều trị, không có giá trị chuẩn đoán

• CRP tăng ( C reactive protein )

• Kháng thể kháng nhân : dương tính thấp và gặp trong 10 – 30% trường hợp

• Fibnnogen trong máu thường cao, biểu hiện gián tiếp tình trạng viêm Yếu tố thấp (Rheumatoid factor = RF)

• Bản chất là IgG trọng lượng phân tử 70000 Da

• (+) trong 85% trường hợp, thường xuất hiện muộn ( sau khi mắc bệnh trên 6 tháng )

• Có thể (+) ở người bình thường 3%, tỷ lệ này tăng theo tuổi 25% ở người trên 70 tuổi

• Có thể (+) ở một số bệnh khác như :

+ Nhiễm trùng mãn : viêm nội tâm mạc bán cấp, Leprosy, lao, giang mai, bệnh Lyme …

+ Nhiễm virus : Rubella, Cytomegato virus, Mononucleotic infections, influenza

+ Nhiễm ký sinh trùng

+Bệnh tự miễn : Lupus ban đỏ hểnh thống, xơ cứng bì, hội chứng Sjogren ..

+ Bệnh khác như : xơ gan, xơ phổi kẽ , Sarcoidosis .

Antibodies to CCP (anti-ccp):

có độ nhạy tương đương và độ đặc hiêu cao hơn RF trong chẩn đoán viêm khớp dạng thấp. Ngoài ra, anti-CCP còn dương tính trong giai đoạn sớm của bệnh, và thường gặp ở giai đoạn bệnh tiến triển, đưa đến tình trạng sói mòn xương. Vì vậy, anti-CCP thường dùng để chẩn đoán và tiên lượng bệnh Xét nghiệm dịch khớp :

• Tính chất : lỏng, màu vàng nhạt

• Độ bền mucin giảm

• Số lượng bạch cầu tăng khoảng 20000/mm³ trong đó neutrophiles chiếm 50

– 70%

• RF trong dịch khớp (+) sớm hơn ở máu ngoại vi

• Lượng bổ thể giảm

– X-quang khớp : nếu thấy được tổn thương thường là quá trễ, sau khi mắc bệnh từ 1 -2 năm

• Giai đoạn 1 : loãng xương nhẹ ở đầu xương, tăng cản quang phần mềm quanh khớp ( do phù nề)

• Giai đoạn 2 : mất vôi đầu xương rõ, bào mòn đầu xương, hẹp khe khớp

• Giai đoạn 3 : mất vôi nặng, khuyết xương, hẹp khe khớp, dính khớp 1 phần

• Giai đoạn 4 : dính khớp, lệch trục và biến dạng khớp.

– Một sốphương pháp khác ( không thường quy)

• Một số kỹ thuật hiện đại như CT, MRI, đồng vị phóng xạ … bổ xung cho X-quang đơn thuần trong việc đánh giá sớm các tổn thương xương và sụn

• Siêu âm khớp : chủ yếu kiểm tra màng khớp, đánh giá tình trạng tràn dịch khớp bao gân, bao cơ, phần mền của khớp đặc biệt ở các khớp lớn.

• Sinh thiết màng hoạt dịch, nội soi khớp là những kỹ thuật can thiệp " gây chảy máu " chỉ để tham khảo khi cần thiết

III. CHẨN ĐOÁN

3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán cũ Theo hội thấp khớp Hoa Kỳ ARA năm 1987 :

1. Cứng khớp buổi sáng : dấu hiệu cứng khớp hoặc quanh khớp kéo dài tối thiểu 1h trước khi giảm tối đa

1. Viêm tối thiểu 3 nhóm khớp trong số nhóm khớp sau : ngón tay gần (2), bàn ngón tay (2), cổ tay (2), khuỷu (2), gối (2), cổ chân (2), bàn ngón chân (2)

2. Viêm các khớp ở bàn tay, sưng tối thiểu một nhóm trong các khớp sau đây : cổ tay, bàn ngón, ngón gần

3. Viêm khớp đối xứng : ngoại trừ khớp ngón gần, khớp bàn ngón tay, khớp bàn ngón chân

4. Hạt dưới da

5. RF huyết thanh (+)

6. Dấu hiệu X-quang khớp điển hình : bàn tay và cổ tay thấy bào mò đãi

Chẩn đoán xác định : khi có trên 4 tiêu chuẩn ( trong đó các tiêu chuẩn tứ 1 – 4 phải kéo đài trên 6 tuần).

3.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán mới Theo hội thấp khớp Hoa Kỳ ACR và Hội khớp châu Âu EULAR năm 2010 : do tiêu chuẩn ARA 1987 có khiếm khuyết chẩn đoán bệnh chính xác thường ở giai đoạn muộn, nên để khắc phục nhược điểm này, hội thấp khớp Hoa Kỳ ACR và Hội khớp châu Âu EULAR đã điều chỉnh tiêu chuẩn chẩn đoán bằng cách tính điểm cho 4 nhóm triệu chứng chính như sau;

A. Khớp bị ảnh hưởng:

1 khớp lớn 0 điểm

2-10 khớp lớn 1điểm

1-3 khớp nhỏ 2điểm

4-10 khớp nhỏ 3điểm

>10 khớp (có ít nhất 1 khớp nhỏ) 5điểm

B. Huyết thanh chẩn đoán:

RF (-) và antiCCP (-) 0điểm

RF (+) và/ hoặc antiCCP (+) thấp (< 2 mức BT) 2điểm

RF (+) và/ hoặc antiCCP (+) cao (> 2 mức BT) 3điểm

C. Phản ứng viêm:

CRP BT và VS BT 0điểm

CRP tăng và / hoặc VS tăng 1điểm

D. Thời gian bệnh:

<6 tuần 0 điểm

>6 tuần 1 điểm

Chẩn đoán xác định khi tổng số điểm > 6/10

3.3 Chẩn đoán phân biệt

+ Chẩn đoán phân biệt trên những bệnh nhân có viêm đa khớp và sốt

+ Chẩn đoán phân biệt viêm khớp dạng thấp và thoái hoá khớp.

3.4 Chẩn đoán yếu tố nặng

– Tuổi già – giới nữ

– Tổn thương nhiều khớp

– Tổn thương X-quang nặng và sớm

– Hạt dưới da (+)

– RF (+) cao

– HLAdr4 (+)

– Có biểu hiện ngoài khớp, đặc biệt là Hội chứng Felty, viêm mạch máu

IV. TIẾN TRIỂN

4.1 Diễn tiến tự nhiên của bệnh viêm khớp dạng thấp : rất khác nhau trên mỗi bệnh nhân. Đa số trường hợp diễn tiến dai dằng. Có 3 kiểu chính trong những năm đầu của bệnh

– Chỉ có một đợt tiến triển sau đó thuyên giảm ( 20% )

– Có nhiều đợt tiến triển ( 70% ) trong đó :

• 50% tiến triển từng đợt, giữa các đợt có sự thuyên giảm hoàn toàn

• 50% tiến triển từng đợt, giữa các đợt không có sự thuyên giảm hoàn toàn

– Bệnh tiến triển ngày càng nặng không có thời kỳ lui bệnh ( 10% )

V. ĐIỀU TRỊ

5.1 Nguyên tắc điều trị:

• Chẩn đoán sớm

• Điều trị và theo dõi đúng chuyên khoa

• Sử dụng DMARDs sớm ngay khi có chẩn đoán

• Theo dõi chặt chẽ nhằm đạt mục tiêu lui bệnh

• Tác nhân kháng viêm, giảm đau (NSAIDs, glucocorticoids) chỉ có vai trò hỗ trợ điều trị

5.2 Biện pháp không dùng thuốc:

• Giáo dục: cho bệnh nhân và gia đình hiểu rõ về bệnh mắc phải, giải quyết đươc các vấn đề tâm lý.

• Vận động, vật lý trị liệu, phục hồi chức năng.

• Dinh dưỡng hợp lý, hạn chế rượu bia, ngưng thuốc lá

• Chủng ngừa giúp giảm nguy cơ nhiễm trùng

5.3 Biện pháp dùng thuốc:

5.3.1 Giảm đau:

– Acetaminophene – dẫn xuất morphin

– NSAIDs ức chế chọn lọc hoặc không chọn lọc COX2

– Corticosteroid: prednisone hoặc methylprednisolone liều thấp (<0.5mg/kg

prednisone/ ngày) giảm liều dần

5.3.2 Điều trị cơ bản

– Nhóm DMARD tổng hợp (synthetic Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs):

✓ Chọn lựa đầu tay là methotrexate: Là thuốc hàng đầu trong điều trị thấp khớp.

✓ Được chuyển hóa ở gan, và thải qua thận.

✓ Cách sử dụng: (1 viên 2,5mg).

✓ Dùng liều khởi đầu là 7,5-10mg/tuần – (u) 1 lần duy nhất. Sau đó tăng lên 2,5mg – 5mg mỗi 2 – 4 tuần.

✓ Tăng liều dựa vào: đáp ứng với điều trị, do hiệu quả của MTX rất chậm, chỉ có tác dụng sau 4 – 8 tuần sử dụng. nếu sau 3 -6 tháng đã tăng liều thuốc > 15mg/tuần mà vẫn chưa đáp ứng thì có thể đặt vấn đề chuyển sang liệu pháp điều trị khác (lưu đồ điều trị EULAR _v2013) .

✓ Liều tối đa là 25mg/tuần (10 viên), nếu quá 25mg có thể xuất hiện triệu chứng ngộ độc của MTX.

✓ Giảm bớt tác dụng phụ của MTX: Sử dụng kèm với acid folic:BÊNH VIÊN NHÂN DÂN 115 trị MTX tăng liều chậm do có tác dụng phụ khá nhiều nên phải có bilan theo dõi quá trình điều trị.

✓ Trước khi điều trị: phải thử huyết đồ, men gan, creatinine máu. Sau đó, mỗi tháng thử lại 1 lần trong 6 tháng, thử lại mỗi 2 tháng.

Trong khi thử, nếu có:

Tăng men gan < 2 lần giá trị bình thường cần thử lại sau 2 tuần.

Tăng men gan > 2 lần nhưng < 3 lần giá trị bình thường phải giảm liều MTX, thử lại sau 2 tuần.

Tăng men gan > 3 lần hoặc tăng kéo dài nên ngưng thuốc.

– Tác dụng phụ:

✓ Thông thường là rối loạn tiêu hóa, bệnh nhân có cảm giác buồn nôn, nôn ói, chán ăn, tiêu chảy.

✓ Giảm bạch cầu hạt.

✓ Viêm gan ( gặp nhiều )

✓ Hiếm gặp: xơ gan.

✓ Một số ít trường hợp: viêm phổi mô kẽ do MTX ( lâm sàng: khó thở, ho, sốt,

XQ có thâm nhiễm mô kẽ phổi ) cần phân biệt xem bệnh nhân có nhiễm trùng kèm theo hay không, nếu không do nhiễm trùng thì ngưng MTX.

– Thận trọng khi sử dụng MTX với:

✓ Bệnh nhân đang có thai : sẽ gây quái thai.

✓ Bệnh nhân có cơ địa giảm bạch cầu hạt. s Bệnh nhân viêm gan , nghiện rượu .

✓ Bệnh nhân đang bị nhiễm trùng : phải điều trị dứt nhiễm trùng rồi mới sử dụng MTX.

✓ Giảm chức năng thận . s Bệnh nhân có dị ứng MTX.

✓ Đang điều trị MTX thì không chích ngừa viêm gan siêu vi

– Ngoài ra còn có các DMARDs khác như hydroxychloroquin, leílunomide ít sử dụng đơn độc, thường dùng phối hợp với methotrexate:

– Hydroxychioroquin (HCQ): 400-600mg/ ngày, tăng liều dần cho tới khi đạt hiệu quả điều trị, sau 4-12 tuần có thể giảm sang liều duy trì 200-400mg / ngày. Giảm liều ở bệnh nhân suy gan, suy thận; kiểm soát biến chứng tim mạch, mắt.

– Leflunomide :100mg/ ngày x 3 ngày , theo sau với 20mg/ ngày. Tác dụng phụ quan trọng ở gan, nếu ALT tăng > 3 lần cần ngưng thuốc. Ngoài ra còn gặp tác dụng phụ ở da, d8ường tiêu hóa, thiếu máu.

– Sulfasalazine (SSZ): khởi đầu 1g/ ngày, tăng liều mỗi tuần tới 2g/ ngày, tối đa 3g/ ngày. Tác dụng phụ ở da, đường tiêu hóa, gan, giảm bạch cầu- tiểu cầu.

– Nhóm DMARDs sinh học:

✓ Cơ chế tác dụng

✓ Giảm sản xuất những hoá chất gây viêm:

– Cytokines (e.g., IL-1, IL-6, GM-CSF)

– Chemokines (e.g., IL-8)

– Enzyme thoái hoá (e.g., MMPs)

– C-reactive protein

✓ Điều hoà chức năng tế bào miễn dịch

– Tế bào T

– Đơn nhân và đại thực bào

✓ Các DMARDs sinh học đang lưu hành

❖ Chỉ dịnh của chế phẩm sinh học

o Ức chế TNF

– Giai đoạn sớm của bệnh

– Không đáp ứng với DMARDs

o Ức chế tế bào

– Thất bại với ưc chế TNF

5.4 Khuyến cáo điều trị:

❖ Sử dụng DMARDs sớm ngay khi có chẩn đoán xác định viêm khớp dạng thấp ± giảm đau bằng acetaminophene hoặc corticosteroids (chú ý sử dụng corticoidsteroids liều thấp nhất có thể).

❖ Đánh giá đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 hoặc SDAI, CDAI nhằm đạt được mục tiêu điều trị lui bệnh (remission) hoặc bệnh tiến triển chậm (low active disease).

❖ Giám sát thường xuyên mỗi 1-3 tháng. Nếu sau 3-6 tháng bệnh không cải thiện cần chuyển sang biện pháp điều trị khác. s MTX là thuốc chọn lựa đầu tay trong điều trị VKDT s Nếu có chống chỉ định hoặc không dung nạp MTX có thể thay thế bằng SSZ hoặc leílunomide

❖ Glucocorticoid liều thấp là biện pháp hỗ trợ cần thiết trong giai đoạn khởi đầu điều trị với DMARDs cho đến 6 tháng, nhưng chú ý giảm liều ngay khi có thể và càng nhanh càng tốt, để tránh tác dụng phụ của thuốc. s Nếu không đáp ứng với MTX đơn độc, chuyển sang dùng phối hợp với DMARDs khác hoặc DMARDs sinh học.

❖ Nếu không đáp ứng với chế phẩm sinh học thứ nhất, chuyển sang chế phẩm sinh học khác.

A Nếu tình trạng lui bệnh kéo dài, có thể giảm liều dần DMARDs A Luôn tầm soát lao (xét nghiệm da TST hoặc huyết thanh IGRA) và viêm gan siêu vi tiềm ẩn B, C (HBsAg, anti HBc, anti HCV) trước khi sử dụng DMARDs

VI. THEO DÕI

6.1 Các phương tiện dùng đánh giá tiến triển bệnh và định nghĩa lui bệnh

Các thang điểm thông dụng

DAS: Disease Activity Score SAID: Simpliííed Disease Activity Index CDAI: Clinical Disease Activitive Index TJC: Tender Joint Count- đếm khớp đau SJC: Swollen Joint Count- đếm khớp sưng PtVAS : Đánh giá VAS của bệnh nhân PhVAS: Đánh giá VAS của thầy thuốc

Đánh giá tiến triển bệnh

Trên thực tế, chỉ cần gõ vào trang www.4s-dawn.com/DAS28/DAS28.html hoặc gõ

DAS 28 sẽ chọn được trang nêu trên; sau khi điền đủ các thông số của bệnh nhân cụ thể theo yêu cầu sẽ có được chỉ số DAS 28 của bệnh nhân đó. Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh như sau:

DAS 28 < 2,9 Bệnh không hoạt động

2,9 ≤ DAS 28 < 3,2 Hoạt động bệnh mức độ nhẹ

3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1 Hoạt động bệnh mức độ trung bình

DAS 28 >5,1 Bệnh hoạt động mạn

TÀI LIỆU THAM KHẢO:

1. Phác đồ đièu trị nội bệnh viện Bạch Mai, “Viêm khớp dạng thấp” (2011), p 124 -129

2. Harrison’s Principle of Internal medicine – 17^thE, “Rheumatoid arthritis”(2012). P 885 -890

3. Kelly’s Textbook of Rheumatology-9^th Edition. “Rheumatoid arthritis”(2012), p 1059 -1065

4. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

5. 2013 EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biology disease modifying antirheumatic drugs