[Bệnh học] Điều trị triệt căn ung thư vú ở nữ

Điều trị có thể là triệt căn hay tạm thời. Điều trị triệt căn được sử dụng cho bệnh trên lâm sàng giai đoạn I và II. Bệnh nhân có khối u tại chỗ giai đoạn muộn (giai đoạn III) và thậm chí các khối u viêm cũng có thể điều trị triệt cần bằng điều trị phối hợp nhưng phần lớn các trường hợp đó là điều trị tạm thời. Điều trị tạm thời thích hợp cho các bệnh nhân bị bệnh ở giai đoạn IV hoặc những bệnh nhân đã điều trị trước đây nay có di căn xa hoặc không lấy khối u tại chỗ được.

Các yếu tố về khả năng phát triển khối u và đề kháng của vật chủ thay đổi trong giới hạn rộng giữa bệnh nhân này với bệnh nhân khác và có thể thay đổi trong thời gian phát triển bệnh. Thời gian nhân đôi của các tế bào ung thư vú từ 1 vài tuần ở tổn thương phát triển nhanh đến gần 1 năm ở tổn thương phát triển chậm. Giả dụ, tốc độ thời gian nhân đôi không đổi và khối u ban đầu là 1 tế bào, thời gian nhân đôi của ung thư là 100 ngày thì khoảng 8 năm sẽ có thể phát hiện được khối u trên lâm sàng (1 cm). Mặt khác những khối u phát triển nhanh có thời gian tiền lâm sàng ngắn hơn nhiều và có xu hướng di căn hạch vùng mạnh hơn hoặc di căn xa ngay khi mới kịp phát hiện được khối u vú. Giai đoạn tiền lâm sàng kéo tương đối dài và xu hướng di căn của các úng thư vú đã làm các bác sĩ cho rằng ung thư vú là một bệnh hệ thống ngay ở thời điểm chẩn đoán. Mặc dù sự thực có thể là các tế bào ung thư vú rời khỏi khối u trước khi chẩn đoán, nhưng những thay đổi của mối liên hệ giữa khối u vật chủ có thể ngăn cản khả năng gieo rắc bệnh ở nhiều bệnh nhân, vì lý do này, thái độ bi quan liên quan đến việc điều trị ung thư vú tại chỗ là không được phép, và nhiều bệnh nhân có thể được chữa khỏi bằng phương pháp điều trị thích hợp.

Lựa chọn cách điều trị đầu tiên

Sự phát triển của bệnh và độ xâm lấn sinh học là những yếu tố cơ bản quyết định cách điều trị ban đầu. Sự sắp xếp giai đoạn bệnh trên lâm sàng và giải phẫu bệnh đánh giá sự phát triển bệnh, nhưng tách riêng ra thì không chính xác. Các yếu tố khác như đếm dòng ADN của tế bào, kích thước khối u, xét nghiệm thụ thể hormon và phóng đại gen ung thư có thể có giá trị tiên lượng nhưng không quan trọng trong việc quyết định cách điều trị khối u. Do có khoảng 2/3 bệnh nhân có biểu hiện di căn xa nhưng không được để ý đến trong cách thức điều trị ban đầu nên có khuynh hướng cho là ung thư vú là toàn thân ở hầu hết bệnh nhân lúc ban đầu điều trị.

Có nhiều tranh luận liên quan đến phương pháp tốt nhất để điều trị ban đầu cho ung thư vú giai đoạn I, II và III, và các ý kiến về vấn đề này đã thay đổi đáng kể từ cuối thập kỷ qua. Luật pháp ban đầu ở Caliíbrnia và Massachusetts và hiện nay được chấp nhận ở nhiều bang yêu cầu các bác sĩ thông báo cho bệnh nhân các phương pháp điều trị có thể lựa chọn để điều trị bệnh ung thư vú.

Điều trị bảo tồn vú

Các kết quả của thử nghiệm ở Milan và một thử nghiệm ngẫu nhiên diện rộng được chỉ đạo bởi dự án quốc gia về phẫu thuật vú (NSABP) ở Mỹ cho thấy rằng tỉ lệ sống thêm không bệnh tật là tương tự như nhau giữa những bệnh nhân được điều trị bằng cắt tuyến vú một phần cộng với vét hạch nách và sau đó được điều trị tia xạ và những bệnh nhân được điều trị bằng cắt tuyến vú triệt căn cải tiến (cắt tuyến vú toàn bộ cộng với hạch nách). Tất cả những bệnh nhân có di căn ung thư ở hạch nách đều được điều trị hóa chất bổ sung.

Trong thử nghiệm của NSABP, bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên về 3 cách điều trị: (1) “lấy u vú” (lấy bỏ khối u cùng với các bờ tự do) cộng với tia xạ toàn vú, (2) chỉ lấy u vú, và (3) cắt tuyển vú toàn bộ. Tất cả các bệnh nhân đều được vét hạch nách. Một số bệnh nhân trong nghiên cứu này có khối u lớn 4 cm có (hoặc không) sờ thấy hạch nách. Tỉ lệ tái phát tại chỗ thấp nhất ở những bệnh nhân được điều trị lấy u vú và tia xạ sau mổ, tỉ lệ tái phát cao nhất ở những bệnh nhân được điều trị lấy u đơn thuần. Tuy nhiên, không có sự khác nhau có ý nghĩa thống kê nào được nhận thấy ở trong thử nghiệm hoặc tỉ lệ sống thêm không bị bệnh giữa 3 nhóm điều trị. Nghiên cứu này cho thấy lấy u vú và vét hạch nách cộng với điều trị tia xạ hậu phẫu có hiệu quả như cắt toàn bộ tuyến vú triệt căn cải tiến cho điều trị bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I và II. Một tỉ lệ tái phát tại chỗ cao (gần 40% trong 8 năm) được nhận thấy ở nhóm lấy u vú mà không điều trị tia xạ.

Các kết quả cửa những thử nghiệm này và những thử nghiệm khác đã chứng tỏ rằng điều trị phẫu thuật tổn thương nguyên phát ít mạnh bạo hơn trước đây cho kết quả điều trị tương tự nhau và có thể chấp nhận phẫu thuật thẩm mỹ.

Kích thước khối u là một yếu tố chính trong chỉ định khả năng bảo tồn vú. Thử nghiệm lấy u vú của NSABP lựa chọn ngẫu nhiên những bệnh nhân có khối u 4cm. Để có một kết quả thẩm mỹ chấp nhận được, bệnh nhân phải có kích cỡ vú đủ để lấy bỏ khối u 4 cm mà không bị dị dạng đáng kể. Do vậy kích thước khối u lớn là chống chí định. Những khối u dưới quầng vú cũng khó phẫu tích lấy u mà không bị dị dạng đáng kể. Những khối u đa ổ trên lâm sàng là chống chỉ định phẫu thuật bảo tồn vú, cũng như trong trường hợp u dính vào thành ngực hoặc dính vào da hoặc có liên quan đến núm vú hoặc da ở bên trên. Tuy nhiên, bệnh nhân và thày thuốc cần cân nhắc về thẩm mỹ mà có thể chấp nhận được, một số bệnh nhân muốn để biến dạng vú còn hơn là cắt vú hoàn toàn hoặc thậm chí tái tạo lại.

Điều quan trọng cần biết là vét hạch nách có giá trị phòng ngừa tái phát tại nách, trong đánh giá giai đoạn và trong kế hoạch điều trị.

Những khuyến cáo hiện nay

Một sự nhất trí cùa NIH gằn đây tuyên bố rằng phẫu thuật bảo tồn vú và tia xạ là loại hình điều trị thích hợp đối với bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm. Tuy nhiên kỹ thuật này vẫn chưa được chấp nhận sự rộng rãi của bác sĩ và bệnh nhân. Mặc dù có nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh phẫu thuật bảo tồn vú và tia xạ với phẫu thuật cắt vú toàn bộ nhưng phẫu thuật bảo tồn vú ít được sử dụng và cắt vú toàn bộ vẫn là phương pháp điều trị phổ biến. Trong một theo dõi gân đây, chỉ có 25% bệnh nhân ở Mỹ bị ung thư vú giai đoạn I và II được điều trị phẫu thuật bảo tồn vú và điều trị tia xạ so với 75% được điều trị cắt vú toàn bộ. Sử dụng phẫu thuật bảo tồn vú và tia xạ thay đổi theo từng vùng ở nước Mỹ, từ 15% ở miền Nam trung tâm nước Mỹ đến xấp xỉ 30% ở vùng Thái Bình Dương.

Cắt vú toàn bộ triệt căn cải tiến (cắt vú toàn bộ cộng với vét hạch nách) là điều trị chuẩn đối với hầu hết bệnh nhân ung thư vú. Phẫu thuật này lấy đi toàn bộ vú, da ở bên trên đầu vú và quầng vú cũng như cân ngực ở phía dưới và tiếp theo là vét hạch nách. Phẫu thuật này cũng cần phải theo dõi thời gian sống thêm và tỷ lệ tái phát tại chỗ như là phẫu thuật lấy u vú có vét hạch nách và điều trị tia xạ sau mổ. Ưu điểm chính của cát vú toàn bộ triệt căn cải tiến là điều trị tia xạ sau đó thường là không cần thiết. Tất nhiên nhược điểm là sang chấn tâm lý liên quan đến việc mất vú. Phẫu thuật cắt vú toàn bộ triệt căn cải tiến mà lấy cơ ngực ở phía dưới nên thực hiện cho ít trường hợp nếu cầu. Phẫu tích hạch nách không chỉ định cho những trường hợp ung thư không xâm lấn vì ít khi thấy di căn hạch. Điều trị tia xạ gồm 5 – 6 tuần chia 5 ngày 1 đợt với tổng liều là 5000 – 6000 cGy. Một số bác sĩ tia xạ dùng liều cao nhưng giá trị của liều này còn đang tranh cãi.

Trước khi phẫu thuật cần thảo luận với bệnh nhân về cơ sở cho việc phẫu thuật và các phương pháp điều trị có thể lựa chon. Phẫu thuật bảo tồn vú nên chỉ định khi có thể thực hiện được bởi vì hầu hết bệnh nhân đều muốn bảo tồn vú. Tái tạo vú cần được thảo luận với bệnh nhân để chọn hoặc yêu cầu cắt vú toàn bộ và cần cân nhắc việc cắt vú toàn bộ và tái tạo vú ngay. Cần có thời gian trước mổ để trao đổi với bệnh nhân và gia đình về những vấn đề trên.

Điều trị hỗ trợ

Sau điều trị phẫu thuật và tia xạ, điều trị hoá chất hay hormon được áp dụng cho hầu hết bệnh nhân ung thư vú có khả năng chữa khỏi. Mục đích của điều trị hỗ trợ là tiêu diệt những di căn ẩn gây ra tái phát sau này khi chúng rất nhỏ và về lý thuyết thì hầu hết chịu tác dụng của các thuốc chống ung thư.

Có nhiều thử nghiệm lâm sàng với các phác đồ hóa trị liệu hỗ trợ khác nhau. Phác đồ được sử dụng nhiều nhất trên lâm sàng hiện nay là CMF (Cyclophosphamid; Methotrexat và Fluouracil). Cyclophosphamid có thể dùng đường uống với liều là 100mg/m²/ngày trong 14 ngày hoặc đường tĩnh mạch với liều là 600mg/m² vào ngày thứ 1 và thứ 8. Methotrexat đường tĩnh mạch liều 40mg/m² vào ngày thứ 1 và thứ 8 và fluouracil đường tĩnh mạch liều 600mg/m² vào ngày thứ 1 và thứ 8. Đợt điều trị này được nhác lại 4 tuần 1 lần. Một số bác sĩ thích dùng các thuốc trong 1 ngày và 3 tuần 1 đợt hơn. Điều trị hỗ trợ không có tác dụng trừ khi bệnh nhân chắc chắn được truyền tĩnh mạch cyclophosphamid. Phác đồ dùng liên tục trong 6 tháng ở bệnh nhân có di can hạch nách. Phụ nữ tiền mãn kinh có di căn hạch nách điều trị hoá chất ho trợ chắc chắn là có lợi. Tỷ lệ tái phát ở phụ nữ tiền mãn kinh không điều trị hoá chất so với nhóm được điều trị gấp 1,5 lần. Ở phụ nữ sau mãn kinh có hạch dương tính điều trị CMF không có hiệu quả, có lẽ do điều trị bị thay đổi nhiều để làm giảm các tác dụng phụ do vậy tổng liều điêu trị thấp hơn là dự kiến. Nhưng thử nghiệm khác với nhiều chất khác nhau cho thấy giá trị của hoá trị liệu hỗ trợ ở một số nghiên cứu, phụ nữ sau mãn kinh cũng có hiệu quả.

Hoá trị liệu hỗ trợ có thể chỉ định cho phụ nữ tiền mãn kinh có di cán hạch nách, nhưng việc sử dụng hoá trị liệu hỗ trợ ở phụ nữ sau mãn kinh và bệnh nhân không di căn hạch nách còn đang tranh cãi. Trong khi phụ nữ sau mãn kinh điều trị hoá chất có hiệu quả thì việc lựa chọn bệnh nhân phải tính đến các vấn đề về sức khỏe mà bệnh nhân già có thể có và ảnh hưởng của hoá trị liệu lên toàn trạng của bệnh nhân. Tamoxifen có thể có một số tác dụng phụ ở người lớn tuổi. Tamoxifen làm tăng mật độ xương ảnh hưởng tốt đến lipid và lipoprotein, điều này có thể giải thích sự giảm tỷ lệ tử vong do bệnh động mạch vành ở bệnh nhân sử dụng tamoxifen.

Điều trị thêm hormon có thể làm tăng hiệu quả điều trị hỗ trợ. Ví dụ như tamoxifen làm tăng tác dụng điều trị của melphalan và fluorouracil ở phụ nữ sau mãn kinh mà khối u có thể estogen dương tính. Dùng tamoxifen đơn thuần với liều 10 mg 2 lần mỗi ngày được đề nghị điều trị cho phụ nữ sau mãn kinh mang khối u có thụ thể estrogen dương tính. Tuy nhiên, một thử nghiệm của NSABP gần đây cho thấy tamoxifen cộng với hoá trị liệu (Adriamycin [doxorubicin] cộng với cyclophosphamid [AC] hoặc prednisolon cộng adriamycin cộng pluororacil [PAF]) làm hạ thấp tỷ lệ tái phát hơn là dùng tamoxifen đơn thuần ở phụ nữ sau mãn kinh có khối u với thụ thể estrogen dương tính.

Thời gian kéo dài điều trị hỗ trợ cần thiết vẫn còn chưa xác định. Một số nghiên cứu cho rằng điều trị thời gian ngắn có thể có hiệu quả như thời gian dài. Ví dụ như một thử nghiệm so sánh 6 đợt so với 12 đợt điều trị CMF sau mổ và thấy rằng tỷ lệ sống thêm 5 năm khoẻ mạnh là gần như nhau. Một trong những thử nghiệm mới đây nhất dùng phác đồ điều trị 6 ngày trước mổ truyền tĩnh mach cyclophosphamid đơn độc, theo dõi 15 năm cho thấy 15% cải thiện tỷ lệ sống thêm khỏe mạnh đối với bệnh nhân được điều trị gợi ý rằng đợt điều trị ngắn ngày cung có thể có hiệu qủa.

Gần đây bệnh nhân không sờ thấy hạch vẫn chưa được điều trị hoá chất hỗ trợ. Một số nghiên cứu về điều trị hỗ trợ cho phụ nữ không sờ thấy được công bố và cho thấy tác dụng có lợi của điều trị hóa chất hỗ trợ hoặc tamoxifen trong việc làm chậm tái phát nhưng vẫn chưa cho thấy thời gian sống thêm. Có nhiều tường trình về điều trị, bao gồm CMF- cyclophosphamid, methotrexat và fluorouracil- cùng với leucovorin cũng như tamoxifen đơn thuần đã làm tăng thời gian sống thêm không bệnh tật. Tầm cỡ của sự cải tiến này khoảng 1/3, ví dụ, một nhóm phụ nữ được ước tính 30% – tái phát sẽ có tỷ lệ tái phát là 20% sau điều trị hỗ trợ hệ thống. Chất lượng sống trong khi điều trị hóa chất không bị thay đổi nhiều. Những đề nghị hiện nay về điều trị hóa chất có thể tóm tắt như sau:

(1) Phụ nữ tiền mãn kinh sờ thấy hạch và khối u có thụ thể estrogen hoặc dương tính hoặc âm tính cần điều trị hỗ trợ kết hợp với điều trị hóa chất.

(2) Phụ nữ tiền mãn kinh không sờ thấy hạch, khối u có thụ thể estrogen dương tính điều trị bằng tamoxifen, phụ nữ tiền mãn kinh có hạch nách âm tính cần điều trị phối hợp với điều trị hóa chất.

(3) Bệnh nhân sau mãn kinh có hạch dương tính, khối u có thụ thể hormon dương tính cần điều trị tamoxifen.

(4) Bệnh nhân sau mãn kinh không sờ thấy hạch, khối u có thụ thể estrogen âm tính cần điều trị hỗ trợ kết hợp với điều trị hóa chất.

(5) Phụ nữ sau mãn kinh không sờ thấy hạch nách, khối u có thụ thể estrogen dương tính thỉ có thể điều trị hỗ trợ bằng tamoxifen. Phụ nữ sau mãn kinh không sờ thấy hạch nách, khối u có thụ thể estrogen âm tính thì có thể điều trị hóa chất hỗ trợ.

Bảng. Điều trị hóa chất hỗ trợ cho phụ nữ tiên mãn kinh

⁽¹⁾ Hiệu quả sống thêm nói chung vẫn chưa được nói rõ

Bảng. Điều trị hóa chất hỗ trợ cho phụ nữ sau mãn kinh

⁽¹⁾Hiệu quả sống thêm nói chung vẫn chưa được nói rõ

Một bình luận về sự nhất trí của NIH năm 1990 về bệnh ung thư vú giai đoạn sớm cho rằng (1) tất cả bệnh nhân tham gia các thử nghiệm lâm sàng cần được chỉ định để có cơ hội được tham gia và (2) những bệnh nhân không sờ thấy hạch nách không tham gia các thử nghiệm lâm sàng thì “… cần được biết về lợi ích và nguy cơ của điều trị hỗ trợ hệ thống. Quyết định sử dụng điều trị hỗ trợ nên tiến hành sau khi đã thảo luận kỹ với bệnh nhân về nguy cơ tái phát nếu không điều trị hỗ trợ, khả năng làm giảm nguy cơ nếu điều trị hỗ trợ, những tác dụng độc tính của điều trị và ảnh hưởng của nó đến chất lượng cuộc sống”. Thực tế, hầu hết các bác sĩ ung thư hiện nay đang sử dụng điều trị hỗ trợ hệ thống cho các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm. Những yếu tố tiên lượng khác đang được sử dụng để xác định những nguy cơ của bệnh nhân là kích thước khối u, tình trạng thụ thể estrogen và progesteron, xếp độ hạch, loại mô bệnh học, tốc độ tăng sinh tế bào và độ biểu hiện của gen ung thư. Một điều được thừa nhận là bệnh nhân có khối u xâm lấn và hạch âm tính cần được điều trị hỗ trợ. Tuy nhiên, nguyên tắc điều trị hỗ trợ cho những bệnh nhân này vẫn còn chưa rõ ràng bởi vì cho tới nay thời gian theo dõi các nghiên cứu về hạch không sờ thấy còn ngắn và thiếu ghi nhận ảnh hưởng đến khả năng sống sót thêm sau điều trị.

Những vấn đề quan trọng còn tồn tại cần được giải đáp là thời điểm và thời gian điều trị hóa chất hỗ trợ, những hóa chất điều trị nào cần cung cấp cho bệnh nhân, làm thế nào để kết hợp hóa trị liệu hỗ trợ với điều trị tia xạ sau mổ là tốt nhất, cách sử dụng phối hợp điều trị bằng hormon và điều trị hóa chất và giá trị của các yếu tố tiên lượng khác ngoài các thụ thể hormon trong việc đánh giá đáp ứng điều trị hỗ trợ. Hiện nay không có chỉ định điều trị hỗ trợ hệ thống cho những bệnh nhân có khối u nhỏ và những bệnh nhân không sờ thấy hạch, có các xét nghiệm thụ thể hormon và ADN thích hợp.

Bảng. Các yếu tố tiên lượng của ung thư vú không sờ thấy hạch