[Nội khoa] Ngộ độc thuốc trừ sâu kháng men Cholinesterase

Đại cương

Thuốc trừ sâu nhóm kháng men Cholinesterase gồm 2 loại: Phospho hữu cơ và Carbamate. Ngộ độc thuốc trừ sâu nhóm kháng men Cholinesterase hiện nay rất thường gặp, nhất là ở nông thôn. Triệu chứng và xử trí giữa 2 loại có khác nhau. Đuờng ngộ độc chủ yếu là đường tiêu hóa do uống để tự tử, đôi khi qua da hoặc qua đường hô hấp do công nhân, nông dân tiếp xúc với thuốc trừ sâu mà không có biện pháp bảo hộ lao động đúng.

Ngộ độc thuốc trừ sâu nhóm kháng men Cholinesterase gây tử vong cao, khoảng 10% ở Việt Nam, 3,4% ở Pháp. Nếu điều trị kịp thời và đầy đủ có thể cứu sống nhiều bệnh nhân tưởng như tuyệt vọng.

Độc tính

Ngấm dễ dàng qua đường tiêu hóa, hô hấp, da và niêm mạc. Thủy phân nhanh trong môi trường kiềm và bền vững trong môi trường axit, vì vậy khi ngộ độc qua đường tiêu hóa hấp thu nhanh. Độc tính từng loại có khác nhau nhưng tác dụng độc với cơ thể giống nhau do có chất kháng men Cholinesterase.

Cơ chế bệnh sinh

Acetylcholin là chất hóa học trung gian có ở các hậu hạch thần kinh của hệ thần kinh giao cảm, hệ thần kinh phó giao cảm, hệ thần kinh trung ương và thần kinh cơ. Men Acetylcholinesterase thủy phân Acetylcholin thành Acid acetic và Cholin.

Các thuốc trừ sâu nhóm kháng men Cholinesterase vào máu gắn vào Cholinesterase làm cho Acetylcholin tăng lên ở nhánh tận cùng của các dây thần kinh gây độc. Tác dụng trên lâm sàng của Phospho hữu cơ và Carbamate không khác nhau, chỉ khác nhau về thời gian gắn, có 4 cấp gắn:

Vùng đối giao cảm hậu hạch bị kích thích trước gây ra các triệu chứng đối giao cảm (hội chứng Muscarin):

Nhẹ: Tức thở, ra mồ hôi, buồn nôn, chán ăn.

Nặng: Nôn mửa, chuột rút, tiêu chảy, tăng tiết nước bọt, nước mắt, vã mồ hôi, khó thở, nhịp chậm.

Nặng hơn nữa: Tiêu tiểu không tự chủ, tăng tiết phế quản, phù phổi cấp.

Vùng synap tiền hạch là vùng tiết Catecholamin do đó cả hệ giao cảm và đối giao cảm đều bị kích thích gây hội chứng Nicotin. Hội chứng này không rõ nếu ngộ độc nhẹ.

Các tấm thần kinh cơ bị kích thích trong ngộ độc nặng:

Lúc đầu rung giật thớ cơ, sau đó liệt cơ, liệt mềm, cả cơ hoành cũng bị gây liệt hô hấp.

Nếu ngộ độc do tiếp xúc qua da thì vùng da đó có thể ra mồ hôi nhiều, vã mồ hôi nhưng không phải là nặng.

Thần kinh trung ương cũng bị kích thích gây co giật, liệt hô hấp trung ương, hôn mê.

Ngoài ra còn có thể thấy loạn nhịp tim do cường giao cảm và thiếu oxy tổ chức. Loạn nhịp này dễ xuất hiện nếu cho Adrenalin.

Men Acetylcholinesterase thủy phân Acetylcholin ở các synap thần kinh cơ, thần kinh tự chủ, thần kinh trung ương, hồng cầu và các tuyến ngoại tiết. Vì vậy Acetylcholinesterase còn gọi là Cholinesterase thật, đặc hiệu hay Cholinesterase hồng cầu.

Men Butyrocholinesterase có trong huyết tương và các tổ chức không phải là thần kinh, tham gia vào việc thủy phân một số lớn các Ester khác trong dịch thể, không có tác dụng lên Acetylcholin ở các thụ thể của thần kinh tự chủ và thần kinh trung ương. Vì vậy Butyrocholinesterase còn được gọi là Cholinesterase giả, không đặc hiệu hay Cholinesterase huyết tương.

Hoạt tính của Cholinesterase được phục hồi trong 30 ngày đối với men giả và trong 90-100 ngày đối với men thật. Men Cholinesterase huyết tương phục hồi tương ứng với sự phục hồi trên lâm sàng, vì vậy thường định lượng Cholinesterase huyết tương để theo dõi lâm sàng.

Trên mặt hoạt động của men Cholinesterase có 2 nhóm: nhóm Anion và nhóm Cation. Phospho hữu cơ vào cơ thể được chuyển hóa ở ty lạp thể trong gan bởi 2 men Oxydase và Dehydroxydase thành chất trung gian Paraoxon rất độc (mạnh gấp 1000 lần Phospho hữu cơ), có khả năng ức chế men Neurotoxicesterase làm rối loạn hệ thống tiểu thể có chức năng oxy hóa các thuốc ở gan, làm tăng độc tính của Phospho hữu cơ. Paraoxon gắn vào nhóm Cation của men Cholinesterase thành phức hợp Phosphoryl hóa vững bền, ức chế hoạt động của men Cholinesterase. Paraoxon có thể được giử lại ở mô mỡ. Phospho hữu cơ được thải trừ dần ra khỏi cơ thể dưới dạng Paranitrophenol trong nước tiểu. Nồng đô Paranitrophenol cho phép trong nước tiểu người tiếp xúc với Phospho hữu cơ là 10-40 mg/lít. Số Phospho hữu cơ còn ở ngoài niêm mạc ruột được đưa dần vào máu trong những ngày sau. Vì vậy trên lâm sàng vào ngày thứ 2, thứ 3 của ngộ độc người ta có thể gặp tình trạng trụy tim mạch, suy hô hấp cấp, phù phổi cấp, co thắt phế quản dữ dội do:

Ngừng đột ngột hoặc giảm quá nhanh liều Atropin so với hôm trước.

Không dùng đủ lượng PAM để khống chế Paraoxon được sản sinh quá nhiều do ngộ độc nặng hoặc chưa đảm bảo rửa dạ dày đầy đủ.

Carbamate gắn vào nhóm Anion cúa men Cholinesterase yếu hơn, bị thủy phân tại vị trí gắn Acetylcholinesterase sau 48 giờ nên men dễ hồi phục, ít thâm nhập vào thần kinh trung ương do đó ít có biểu hiện thần kinh trung ương.

Lâm sàng

Thể khu trú

Xảy ra khi đang phun thuốc trừ sâu:

Ở mắt: Đồng tử co, nhức đầu, rối loạn thị giác.

Ở phổi: Khó thở kiểu hen.

Thể toàn thân

Thời kỳ tiềm tàng: Nhiễm độc qua đường hô hấp: 30-60 phút, qua đường uống: 1 giờ, qua da: 2 – 3 giờ.

Tiếp theo là các dấu hiệu giống phó giao cảm: Buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, đồng tử co, mạch chậm.

Thời kỳ toàn phát: 1 – 8 giờ.

Hội chứng Muscarin (rối loạn thần kinh thực vật):

Đau bụng, nôn mửa, tiêu chảy, tăng tiết nước bọt, nước mắt, nước mũi, đàm nhớt, vã mồ hôi, khó thở, tăng tiết phế quản, co thắt phế quản, nhịp tim chậm, đồng tử co.

Hội chứng Nicotin:

Rung cơ (ở mặt, ngực, đùi, cánh tay), mệt mỏi nhanh, yếu cơ, sau đó liệt cơ, nặng hơn có thể liệt hô hấp, rối loạn nhịp tim.

Hội chứng thần kinh trung ương:

Ức chế hô hấp, co giật, hôn mê.

Ức chế trung tâm vận mạch gây suy tuần hoàn cấp dẫn đến tử vong rất nhanh.

Các hội chứng liệt trong ngộ độc cấp

Liệt kiểu I:

Xảy ra ngay sau khi ngộ độc nặng, trong ngày đầu và ngày thứ 2 (cơn tái phát), có đặc điểm: Có đầy đủ hội chứng Mucarin, Nicotin khi liệt xuất hiện (liệt chi, liệt hô hấp với liệt cơ hoành là chính, gỏ cơ Delta có rung giật), thường kèm theo rối loạn ý thức, hôn mê. Xử trí bằng Atropin liều cao, nếu chậm trễ bệnh nhân sẽ tử vong. Nếu xảy ra vào ngày thứ 2 là do ngừng hoặc giảm Atropin đột ngột. Tiên lượng gần: Rất nặng.

Liệt kiểu II (hội chứng trung gian):

Là hội chứng liệt mang tính chất trung gian giữa liệt trung ương và liệt ngoại biên, có đặc điểm:

Xuất hiện từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 4.

Thường do các loại Phospho hữu cơ: Methamidophos (Monitor), Monocrotophos (Azodrin), Dimethoate (Bi 58) và Fenthion.

Lâm sàng: Liệt hô hấp là chủ yếu, kèm theo liệt các cơ gốc chi, cơ gấp cổ và một số dây thần kinh sọ, khỏi nhanh chóng trong vòng vài ngày đến vài tuần nếu được thông khí nhân tạo, không cần dùng thêm Atropin và PAM nhưng có thể lại mắc liệt chậm.

Sinh bệnh học: Chưa rõ ràng nhưng một số bệnh nhân có biểu hiện tổn thương trung ương như tăng phản xạ gân xương, tăng trương lực cơ.

Điện cơ: Kích thích rung giật có hiện tương giảm biên độ kích thích.

Liệt chậm:

Xảy ra vào tuần thứ 2, thứ 3 với đặc điểm:

Tiền triệu: Thường nhức đầu.

Liệt ngoại biên, liệt đầu chi, liệt vận động, mất phản xạ gân xương các chi, mất cảm giác, teo cơ nhiều, gầy sút, suy kiệt.

Tiến triển: Chậm, kéo dài nhiều tháng.

Sinh bệnh học: Do men Neurotoxictargetesterase (NTE) bị Phospho hữu cơ phosphoryl hóa và ức chế rồi thoái hóa thành Phosphorylenzyme.

Điện cơ: Thoái hóa thân tế bào thần kinh.

Cận lâm sàng

Định lượng men Cholinesterase

Khi ngộ độc thuốc trừ sâu nhóm kháng men Cholinesterase, men Cholinesterase giảm.

Lâm sàng có triệu chứng khi >50% men bị ức chế, độ nặng tươg đương với độ giảm men (trừ các trường hợp tiếp xúc lâu ngày men giảm nặng nhưng lâm sàng không nặng).

Tìm độc chất trong dạ dày

Tìm và định lượng Paranitrophenol nước tiểu

Việc định tính Paranitrophenol trong nước tiểu để chẩn đoán ngộ độc Phospho hữu cơ có những điểm hạn chế: Nông dân thường xuyên sử dụng Phospho hữu cơ bị ngộ độc mãn tính hoặc ngộ độc Chlor hữu cơ bao giờ cũng có Paranitrophenol trong nước tiểu nhưng không có biểu hiện lâm sàng. Để chẩn đoán xác định ngộ độc cấp Phospho hữu cơ cần định lượng Paranitrophenol trong nước tiểu, nếu ngộ độc cấp Phospho hữu cơ Paranitrophenol trong nước tiểu >40 mg/lít.

Chẩn đoán

Chẩn đoán xác định

Bệnh sử: Uống để tự tử (bên cạnh còn chai thuốc đã uống hết hoặc gần hết), uống lầm hay tiếp xúc với thuốc.

Lâm sàng: Có hội chứng Muscarin, Nicotin hoặc hội chứng thần kinh trung ương.

Định lượng men Cholinesterase trong máu.

Tìm độc chất trong dịch dạ dày.

Tìm và định lượng Paranitrophenol trong nước tiểu.

Chẩn đoán mức độ

Nhẹ: Chỉ có hội chứng Muscarin + men Cholinesterase còn 20%-<50% so với bình thường.

Trung bình: Có 2 hội chứng Muscarin và Nicotin + men Cholinesterase còn 10-20% so với bình thường.

Nặng: Có 3 hội chứng Muscarin, Nicotin và thần kinh trung ương + men Cholinesterase còn <10% so với bình thường.

Thể nguy kịch: Có 3 hội chứng Muscarin, nicotin và thần kinh trung ương + men Cholinesterase còn <10% so với bình thường + có suy hô hấp cấp (liệt hô hấp, ARDS).

Chẩn đoán phân biệt

Với ngộ độc Morphin, Barbiturates: Tiêm tĩnh mạch thử 1mg Atropin, sau 5 phút nếu ngộ độc thuốc trừ sâu nhóm kháng men Cholinesterase đồng tử sẽ không dãn hơn, nhịp tim sẽ không nhanh hơn so với trước khi tiêm.

Điều trị

Loại trừ chất độc

Ngộ độc qua da:

Thay quần áo, rửa sạch da, gội đầu bằng xà phòng: Cần kiên nhẫn rửa nhiều lần với nhiều nước, tránh không chà xát mạnh.

Ngộ độc qua đường tiêu hóa:

Rửa dạ dày, rửa thật sạch đến khi nước trong không còn mùi thuốc trừ sâu, đến muộn vẫn rửa. mỗi lít nước rửa có thể cho thêm 4-5 g Natrichlorua và một thìa canh than hoạt. Nếu bệnh nhân hôn mê dùng tube Lévin để rửa, phải đặt nội khí quản, bơm bóng chèn và để bệnh nhân ở tư thế nằm nghiêng an toàn trước khi rửa. Nếu bệnh nhân tỉnh dùng ống Faucher để rửa.

Sau khi rửa sạch, bơm qua sonde 200 ml dầu Paraphin. Dầu Paraphin có trọng lượng phân tử lớn không hấp thu qua đường tiêu hóa nhưng có tác dụng hòa tan Phospho hữu cơ còn trong dạ dày, ruột và đào thải theo phân ra ngoài.

Nếu không có dầu Paraphin có thể uống than hoạt 20g/ 2 giờ cho đến 100g-120g. Phải cho bệnh nhân uống thêm Sorbitol 60g hay Natrisulfate 30g để chống táo bón.

Dùng Atropin

Atropin là thuốc có tác dụng trên hội chứng Muscarin và hội chứng thần kinh trung ương nhưng không có tác dụng trên hội chứng Nicotin. Tình trạng liệt thần kinh cơ vẫn còn vì vậy atropin không thể thay thế được hô hấp nhân tạo khi có liệt hô hấp.

Atropin làm tăng nhu cầu oxy ở tế bào đặc biệt ở cơ tim. Khi có giảm oxy máu, cho Atropin gây loạn nhịp thất. Vì vậy khi cho Atropin liều cao phải cung cấp oxy đầy đủ, cụ thể là phải thông khí tốt và cho thở oxy.

Liều Atropin khởi đầu tùy thuộc vào mức độ ngộ độc:

Nhẹ: 1 mg/giờ (tiêp bắp).

Trung bình: 2 mg/30 phút (tĩnh mạch).

Nặng: 4 mg/15-30 phút (tĩnh mạch).

Tiêm đến khi bệnh nhân có dấu ngấm Atropin (bệnh nhân sảng, da ấm, môi lưỡi khô, má hồng, đồng tử 3-4 mm, mạch nhanh 100-110 lần/phút, hết xuất tiết, phổi trong, không tiêu chảy, có thể có cầu bàng quang), duy trì liều đó khoảng 24 giờ, sau đó bắt đầu giảm liều theo cách giảm nửa liều mỗi 24 giờ. Trong thời gian đó phải đánh giá lại dấu ngấm Atropin mỗi 4-6 giờ để quyết định giảm liều Atropin sớm hơn, tiếp tục duy trì liều Atropin đó hay tăng liều Atropin.

Ở bệnh nhân đang được giúp thở bằng bóng hoặc máy hô hấp nhân tạo, cách đánh giá mức độ ngấm atropin tốt nhất là kiểm tra tình trạng thông khí. Nếu thông khí dễ dàng bằng bóng hoặc máy hô hấp nhân tạo là tình trạng thấm Atropin đã đạt yêu cầu. Không thể đánh giá tình trạng ngấm Atropin ở bệnh nhân ngộ độc nặng có suy hô hấp cấp mà không được hô hấp nhân tạo. Tình trạng xanh tím, vã mồ hôi, mạch nhanh do suy hô hấp cấp sẽ làm cho việc đánh giá lầm lẫn dẫn đến điều trị sai lầm.

Ngưng Atropin khi đã giảm liều còn 1 mg/4-6 giờ (TB) trong 24 giờ. Sau khi ngưng Atropin theo dõi bệnh nhân 24-48 giờ, nếu ổn mới cho xuất viện.

Liều Atropin thay đổi rất nhiều khi dùng PAM. Tiêm PAM đầy đủ và sớm có thể hạ liều Atropin xuống rất nhiều.

Dùng thuốc đối kháng nhóm oxime (pralidoxim, pam, contrathion, obidoxim)

Cơ chế tác dụng: Hoạt hóa lại men Cholinesterase bằng cách gắn kết nhóm Oxime vào Paraoxone thành hợp chất không độc, tách khỏi men Cholinesterase và thải ra nước tiểu. Nhóm Oxime không trung hòa được Carbamate. Nếu nghi ngờ giữa hai chất thì cứ cho với liều thấp.

Sử dụng trong các trường hợp ngộ độc Phospho hữu cơ mức độ trung bình và nặng.

Dùng càng sớm càng tốt nhưng trên người sau 24 giờ vẫn còn có tác dụng.

Liều dùng của PAM:

Ngộ độc nặng:

Tấn công: 1 – 2 g pha trong 150 ml Natrichlorua 90/00 hoặc Glucose 5% truyền tĩnh mạch trong 15 – 30 phút. Không được tiêm nhanh vì có thể gây trụy mạch và có thể làm nặng thêm block thần kinh cơ. Rung cơ sẽ mất sau 10 – 30 phút, nếu sau 1 giờ còn rung cơ lặp lại liều trên.

Duy trì: 0,5 g/giờ truyền tĩnh mạch trong 24-48 giờ.

Ngộ độc trung bình:

Tấn công: 0,5 g pha trong 150 ml Natrichlorua 90/00 hoặc Glucose 5% truyền tĩnh mạch trong 15 – 30 phút.

Duy trì: 0,5 g/2giờ truyền tĩnh mạch trong 24 – 48 giờ.

Thời gian điều trị tùy thuộc vào lâm sàng. Trường hợp ngộ độc các Phospho hữu cơ tan trong mỡ như Fenthion, Chlorphenthion, thời gian bán hủy kéo dài, có thể sử dụng đến 30 ngày.

Tác dụng phụ: Nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt, buồn nôn, mạch nhanh. Ở liều điều trị tác dụng phụ không có hoặc rất ít.

Khi tiêm truyền nhóm Oxime phải mắc Monitor theo dõi ECG.

Khi sử dụng nhóm Oxime cần giảm liều Atropin cho thích hợp nhưng không được ngưng Atropin.

Các biện pháp phối hợp khác

Suy hô hấp: Hút đàm thường xuyên, thở oxy, đặt nội khí quản, mở khí quản, cho thở máy khi cần.

Truyền dịch để bù lại khối lượng nước mất do tăng tiết, hút dịch và tình trạng dãn mạch do Atropin. Bù nước và điện giải khoảng 3-4 lít dịch trong ngày đầu, sau đó có thể cho ăn qua đường miệng.

Chống co giật: Diazepam.

Chống sốc: Thuốc vận mạch.

Chú ý theo dõi sát bệnh nhân trong 4 giờ đầu vì bệnh nhân có thể ngưng thở đột ngột hoặc chuyển từ tình trạng ngộ độc thuốc trừ sâu sang tình trạng ngấm Atropin.

Kiêng mỡ, sữa và nuôi ăn qua đường tĩnh mạch trong ngày đầu.

Các thuốc không nên dùng:

Adrenalin vì có thể gây rung thất.

Morphin: Gây ức chế hô hấp.

Aminophylline: Làm tăng tiết dịch phế quản, tăng nhu cầu oxy, tăng kích thích cơ tim.

Biến chứng

Suy hô hấp: Là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do co thắt phế quản, tăng tiết phế quản, yếu liệt cơ hô hấp hoặc ức chế thần kinh trung ương.

Loạn nhịp tim: Là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai.

Viêm phổi hít.

Các biến chứng do máy thở.

Suy thận: Khoảng 13% các trường hợp nặng.

Tiên lượng

Tùy thuộc mức độ ngộ độc.

Các dấu hiệu tiên lượng nặng: Run cơ, suy hô hấp, rối loạn tri giác, hôn mê.

Phòng ngừa

Giáo dục quần chúng về độc tính của thuốc, các biện pháp bảo hộ lao động và lưu ý việc lưu trử thuốc trong gia đình.

Sau khi chửa khỏi ngộ độc, tránh tiếp xúc với thuốc trừ sâu trong thời gian men Acetylcholinesterase chưa trở về bình thường vì bệnh nhân trở thành dễ nhạy cảm.